Laboratório de Síntese de Fármacos cria moléculas híbridas contra a malária. Estudos podem representar novo horizonte para a indústria farmacêutica

O Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos/Fiocruz) tem buscado novas soluções terapêuticas para combater antigos inimigos de saúde pública. O grupo de Síntese de Fármacos da unidade, coordenado pela farmacêutica Núbia Boechat, vem trabalhando no desenvolvimento de novas moléculas híbridas, isto é, contendo mais de um princípio ativo em sua estrutura. Um dos estudos demonstrou efeitos promissores contra a malária e, recentemente, os resultados foram publicados na Bioorganic & Medicinal Chemistry. Devido à sua importância, o trabalho ganhou a capa desse periódico científico.

Segundo Núbia Boechat, a Organização Mundial da Saúde (OMS) preconiza o uso de mais de um fármaco para tratar doenças infectocontagiosas. Porém, tal como ocorre no tratamento de Aids, a administração de coquetéis dificulta a adesão do paciente à terapia, já que é preciso tomar muitos comprimidos. “Por isto é que se tem investido nas formulações denominadas de Dose Fixa Combinada (DFC).  Isso diminui a possibilidade de resistência do parasito aos componentes, uma vez que o medicamento em DFC age em diferentes mecanismos de ação”, explica a pesquisadora.

Parte da equipe da Síntese de Fármacos. A partir da esquerda: Flávia Fernandes da Silveira, Luiz Carlos da Silva Pinheiro, Maria de Lourdes Garcia Ferreira e Núbia Boechat (Foto: Peter Ilicciev – CCS/Fiocruz)

Apesar de ser considerado um avanço, o desenvolvimento de medicamentos em DFC é complexo. “É preciso usar dois fármacos numa única formulação, observando-se sempre a interação medicamentosa, bem como a biodisponibilidade dos componentes ao mesmo tempo. Em função disso, é também uma tecnologia farmacêutica mais complicada”, ressalta.

Como alternativa a essas formulações, Núbia argumenta que o desenvolvimento de moléculas híbridas, quem vêm sendo criadas pela equipe de Síntese de Fármacos, é uma evolução tecnológica na indústria farmacêutica. “Em vez de colocar dois fármacos distintos em um único comprimido, as moléculas já são criadas com os dois princípios ativos, que vão atuar em mecanismos de ação diferentes, ou seja, atacar dois alvos dentro do organismo”, explica.

Uso de estatinas – Em outro trabalho, após uma revisão da literatura científica, o grupo da Síntese constatou que a atorvastatina, uma das mais utilizadas estatinas para controlar o colesterol, tem também a função anti-inflamatória. A pesquisadora revela que a atorvastatina vem sendo testada como adjuvante no tratamento da malária cerebral, a forma mais severa da doença, associada a outros medicamentos antimaláricos.

“A partir dessa descoberta, criamos moléculas híbridas com atorvastatina e alguns antimaláricos. O resultado foi fantástico. Publicamos, então, um artigo no primeiro semestre deste ano, na versão Letters para garantirmos a descoberta. Agora, estamos nos aprofundando nos estudos dessas moléculas para alcançarmos mais resultados”, destaca.

Desde 2008, a área vem desenvolvendo várias moléculas híbridas especificamente para o tratamento de malária. Atualmente, os pesquisadores da Síntese trabalham com quatro fármacos para malária (artesunato, cloroquina, mefloquina e primaquina), com os quais são feitas modificações em suas estruturas.

Outro trabalho também publicado na Bioorganic é Síntese de novos derivados quinolínicos com potencial atividade contra Plasmodium falciparum. Neste caso, os pesquisadores de Farmanguinhos criaram moléculas híbridas com os princípios ativos sulfadoxina e cloroquina. “Os resultados têm sido satisfatórios, apresentando menos efeitos adversos”, ressalta Núbia Boechat, que coordena o grupo de pesquisa. As informações foram disponibilizados, em 2015, na Malaria Nexus, que é uma plataforma de conhecimento online, que capta e disponibiliza a especialistas todos os melhores trabalhos sobre esta doença negligenciada no mundo.

Núbia informa que o estudo mais avançado contra a malária é o Mefas, sigla para o sal híbrido contendo artesunato (AS) e mefloquina (MQ). “A partir do desenvolvimento do ASMQ (medicamento em dose fixa combinada), nós da Síntese de Fármacos fizemos uma molécula híbrida com os dois fármacos, que nós chamamos de Mefas. Atualmente o projeto está na fase de biodisponibilidade, na qual está sendo avaliada sua farmacocinética. Dependendo do resultado, gostaríamos de fazer os ensaios clínicos, eliminando as etapas anteriores, uma vez que ele é feito a partir de duas moléculas que já têm a toxicologia conhecida”, argumenta Núbia. Segundo ela, o sal híbrido tem produzido menos efeitos adversos do que o medicamento em DFC.

Especialistas debateram o desenvolvimento de vacinas e testes de um medicamento, já utilizado no tratamento de Alzhemeir

Por Maíra Menezes (IOC/Fiocruz)

Um medicamento já utilizado no tratamento de Alzhemeir apresentou efeito protetor para os neurônios na infecção pelo vírus zika durante estudos com camundongos. O trabalho foi apresentado nesta quarta-feira, 09/11, no evento Zika, promovido pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Academia Nacional de Medicina (ANM) e Academia Brasileira de Ciências (ABC). Os esforços para acelerar o desenvolvimento de vacinas, com a realização da primeira fase de testes em pacientes em 2016 e a previsão de início da segunda fase em janeiro de 2017, também foram detalhados no evento, ao lado de estratégias promissoras para desenvolver fármacos antivirais. O evento inclui os simpósios The zika menace in Americas: challenges and perspectives e One year after the announcement of the national public health emergency in Brazil: lessons, achievements and challenges.

Proteção para os neurônios – Os resultados promissores sobre medicamentos e vacinas foram apresentados durante a seção Epidemia de zika: abordagens terapêuticas e profiláticas, mediada pelo pesquisador Wilson Savino, diretor do Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz) e um dos organizadores do evento. De acordo com Mauro Martins Teixeira, da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), o desenvolvimento de um tratamento que possa ser administrado a gestantes para prevenir os danos provocados pelo vírus zika nos fetos é extremamente difícil. Porém, o fármaco memantina, testado durante a pesquisa coordenada por ele, tem características positivas para essa aplicação.

“A maior dificuldade na busca de uma terapia para gestantes é a segurança. A memantina é considerada um fármaco de classe de segurança B, segundo o FDA [Food and Drug Administration, agência reguladora de medicamentos nos Estados Unidos]. Isso significa que não houve testes em gestantes, mas, devido ao número de pacientes grávidas que já utilizaram o medicamento e não apresentaram problemas, ele é provavelmente seguro para uso na gestação”, explica o imunologista.

Segundo Mauro, a decisão de testar a memantina para prevenir danos causados pelo vírus zika partiu do conhecimento sobre suas características de segurança e sobre o seu mecanismo de ação. O fármaco atua no cérebro inibindo a ação do neurotransmissor glutamato, uma molécula com papel de sinalização entre células, capaz de ativar os neurônios. “Em muitas doenças cerebrais ocorre um fenômeno chamado de excitotoxicidade: a liberação excessiva de glutamato ativa demais os neurônios e provoca a morte dessas células. Utilizamos o glutamato com o objetivo de bloquear o excesso de ativação neuronal. O resultado foi impressionante, impedindo a morte dos neurônios provocada pelo vírus zika”, afirma Mauro em relação aos estudos realizados com camundongos.

Uma vez que a memantina não tem ação direta sobre o vírus zika, o pesquisador acredita que um futuro tratamento deverá ser combinado com um fármaco antiviral, capaz de combater o patógeno. Dessa forma, seria possível proteger os neurônios do feto e impedir uma infecção prolongada, que eventualmente resultaria em lesões. “O desenvolvimento de terapias tem um horizonte de longo prazo. No futuro, esperamos ter uma vacina para prevenir a doença. Mas, mesmo assim, será interessante termos um tratamento disponível, que possa ser administrado caso a infecção seja diagnosticada em gestantes, reduzindo o risco de danos aos bebês”, diz o imunologista.

Busca de vacinas em ritmo acelerado – Menos de um ano após a declaração da situação de emergência nacional de saúde pública relacionada à microcefalia no Brasil, pelo menos três vacinas contra o vírus zika já chegaram à fase de ensaios em pacientes. Um dos imunizantes, que começou a ser testado em voluntários em agosto, é desenvolvido pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos (Niad, na sigla em inglês).

A iniciativa conta com a participação de uma brasileira: a engenheira química Leda Castilho, pesquisadora da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Segundo ela, a expectativa é de que a primeira fase de testes seja concluída até o fim do ano e que a segunda etapa comece em janeiro de 2017 ou, até mesmo, de forma antecipada, em dezembro de 2016. “Nos ensaios de fase um, a vacina está sendo aplicada em 80 voluntários nos Estados Unidos, com o objetivo de avaliar a sua segurança e a sua capacidade de estimular a produção de anticorpos. Já na fase dois serão envolvidos cerca de quatro mil voluntários em diversos países, incluindo o Brasil”, afirma Leda.

Segundo a pesquisadora, a rapidez com que a vacina foi desenvolvida é resultado de um esforço concentrado, que começou no final de 2015. A tecnologia utilizada no projeto é chamada de ‘vacina de DNA’. Esse método é baseado em sequências genéticas que são introduzidas na vacina e orientam a produção de proteínas virais pelo paciente. Assim, o sistema imunológico é ativado, promovendo a geração dos anticorpos que protegem contra a doença. “Os cientistas do Niad já tinham trabalhado em uma vacina de DNA para o vírus da febre do oeste do Nilo, que, assim como o zika, pertence à família dos flavivírus. Utilizando essa plataforma, as primeiras construções do imunizante para zika foram sintetizadas em janeiro de 2016. Em abril, foi iniciada a etapa de estudos em modelos animais. Entre 18 macacos vacinados, 17 ficaram protegidos após receber duas doses da vacina”, relata Leda.

A atuação do órgão regulador americando FDA foi destaca como fundamental para acelerar o desenvolvimento do imunizante. A autorização para a primeira fase de ensaios clínicos foi concedida em apenas dez dias. De acordo com Leda, foi possível acelerar a tramitação porque um procedimento de pré-autorização foi iniciado ainda em fevereiro. “Essa é uma lição, porque a capacidade técnica do órgão regulador foi muito importante nesse projeto”, destaca.

Antivirais no foco das investigações – Um medicamento capaz de impedir a replicação do zika, interrompendo a evolução da doença, é outra alternativa buscada por cientistas para frear o vírus. Coordenador do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar), o pesquisador da Universidade de São Paulo (USP) Glaucius Oliva considera que compreender a estrutura do vírus zika pode ser um caminho para encontrar moléculas capazes de inativá-lo. “Esse vírus tem apenas dez genes codificantes no seu material genético. É incrível como uma estrutura tão simples pode causar uma doença com apresentações tão variadas. Mas essa estrutura simples também pode ser uma vantagem na busca por antivirais”, pondera o cientista.

Partindo das informações do genoma do vírus, os pesquisadores do CIBFar utilizaram técnicas de modelagem digital para fazer previsões sobre a estrutura das proteínas que compõem o patógeno. A partir dos dez genes, eles chegaram a 16 construções, incluindo proteínas completas e domínios que podem ser alvos para inativação. A etapa seguinte do projeto envolveu técnicas de engenharia genética: os genes do Zika foram clonados e inseridos em bactérias, uma técnica frequentemente utilizada em pesquisas. Dessa forma, as bactérias passaram a produzir proteínas virais, que podem, então, ser purificadas e analisadas.

Em uma etapa da pesquisa concluída há apenas três semanas, os cientistas conseguiram avaliar com precisão a estrutura de uma proteína essencial para a multiplicação do vírus zika, chamada de RNA polimerase. Presente no processo de replicação viral, essa enzima é responsável por produzir as cópias do material genético do patógeno. Entre outras características, o estudo revelou que o formato da RNA polimerase do zika é bastante diferente do formato da enzima RNA polimerase do vírus da dengue, o que torna necessário um antiviral específico. “Existem medicamentos em desenvolvimento para a dengue, mas eles não são capazes de atuar sobre o zika. Estamos trabalhando ativamente na busca de moléculas adequadas para inativar o vírus”, destaca Glaucius.

Além desta conquista pela DNV-GL, Farmanguinhos também obteve aumento do nível 3 para 4, em uma escala que vai até o 5

Profissionais de outros setores e integrantes da Coordenação da Gestão da Qualidade (CGQ) se juntaram à Gerente da área, Shirley Trajano (de blusa marrom, à direita, na frente) na comemoração de mais esta conquista

O Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos) conquistou mais um degrau rumo à excelência da qualidade. Na terça-feira (18/10), ao final da auditoria feita por profissionais da DNV-GL, a Diretoria e a Coordenação da Gestão da Qualidade ficaram sabendo que tinha sido mantida a certificação na Norma ISO 9001, versão 2008, com aumento de nível 3 para 4, em uma escala que vai até o 5. A ISO 9001 é um conjunto de normas de padronização para um determinado serviço ou produto. Criada pela International Organization for Standardization (ISO, na sigla em Inglês), seu objetivo é estabelecer requisitos internacionais para sistemas de gestão da qualidade.

Para a Coordenadora da Gestão da Qualidade, Shirley Trajano, a manutenção da certificação para o escopo “Desenvolvimento, Transferência e prestação de Serviços Tecnológicos de Produtos

Farmacêuticos” incluindo as áreas de interface demonstra que Farmanguinhos atende aos requisitos exigidos pela norma.  Esse foi um trabalho que

A integração de profissionais de diversos setores da Unidade ajuda a reforçar a importância do trabalho conjunto para mais uma conquista

envolveu o esforço de todas as equipes através dos minutos da Qualidade, procedimentos, treinamentos, indicadores, objetivos, mapas de processo, etc.

Segundo Shirley Trajano, à clareza e sinceridade nas repostas, se somou outro fator que contou a favor de Farmanguinhos além da disponibilidade dos colaboradores das áreas auditadas. Fator que, na avaliação da coordenadora, deve-se ao grau de maturidade e união adquiridos durante o processo de trabalho em Farmanguinhos para atender aos requisitos da norma. Para a coordenadora, a ISO 9001 como base para o Sistema da Qualidade fortalece o atendimento as Boas Práticas de Fabricação (BPF), dando-lhe maior robustez.

A próxima auditoria está programada para julho de 2017 e o objetivo é que o escopo seja ampliado e envolvendo todo Farmanguinhos.

Responsável pelo Setor de Programas de Qualidade da CGQ, Giovana Assunção (de amarelo) acompanhada por Shirley Trajano, Michele Villardi, Juliana Lopes e Ester Ponciano

Giovana Assunção, responsável pelo setor de Programas da Qualidade da CGQ, reconhece que ainda temos um grande desafio, mas se sente cada vez mais motivada a buscar a excelência para os nossos processos, produtos e serviços. Isso só poderá se tornar realidade com o envolvimento de todos os colaboradores de Farmanguinhos.

Segundo Renata Palhares, responsável pela Assessoria de Auditorias da Qualidade CGQ, o desafio só tende a se ampliar, pelo fato de a nova versão da norma levar em conta processos associados à análise de risco e controle de mudanças.

Por sabermos que os profissionais de Farmanguinhos não se cansam de demonstrar que desafios são etapas para serem vencidas, que venha julho!

Fotos: Edson Silva